药物设计pdf

A. 药物设计方法有哪些

药物设计方法
涉及鉴定生物活性化合物、化合物库的方法。技术背景通常将参与与无论是酶还是受体治疗靶进行分子间相互作用的小分子描述为与所述靶直接相互作用的结合元件或药效基团和形成生物活性分子框架的非结合组分。例嫌腊如在肽配体或底物的情况下，通常多个氨基酸侧链与它们的受体或酶形成直接相互作用，而肽主链(和其它氨基酸残基)的特定折叠则提供控制这些侧链相对位置的结构或骨架。换言之，肽的三维结构以适合于与治疗靶结合所需的方式提供特定侧链。由于必须合成大量的化合物以鉴定具有潜力的活性化合物，因此问题是这些模型不能快速鉴定候选药物。在这些库中的药效基团是赋予分子药理学活性的添加的基团或取代基或其一部分。分子多样性可以认为由药效基团组合的多样性(取代基的多样性)和这些药效基团展示方式的多样性(形状的多样性)组成。化合物库中取代基多样性或形状多样性或这两种参数被系统地改变称为扫描分子多样性。通过系统地改变药效凳春基团、骨架和药效基团的连接位置，碳水化合物骨架为创建结构多样化的分子库提供独特的机会。这些多样性库可快枣者耐速鉴定含有与生物耙相互作用所必需的至少两个药效基团的最小组分或片段。这些片段可以进一歩优化以为药物设计提供有效的分子。因此，这些类型的碳水化合物库为扫描分子多样性提供了优异的基础。

B. 药物设计学的内容提要

本书在内容编排上着重阐述药物发现所涉及的生命科学的基本原理和进行创新药研究所需的药物设计的基嫌穗本方法，同时还介绍了近年来药物设计学的前沿热点领域，最后简要叙述新药研究中的方法、原理。全书共分为十一章，第一章是药物设计的生命科学基础，第二、三章是细胞间的信号转导及内源性生物活性物质的调节机理与有关药物设计，第四、五章是基于核酸代谢和酶促原理的抗代谢物和酶抑制剂类药物的研究与发现，第六、七章主要介绍在药物研究与开发中较成熟且实用的前药原理和生物电子等排体原理与方法，第八、九、十章是基于组合化学、化学基因组学原理和计算机技术与方法的药物设计，也是近年来新药研发的前沿领域，第十一章是新药开发的基本途径与方法，通过该章的学习，读者可了解新药从发现到开发上市的基本过程。
图书目录
绪论
第一节药物发现的几个历史阶段
一、随机筛选阶段
二、定向发掘阶段
三、药物设计阶段
第二节药物设计学学科的形成与发展
第三节药物设计学的现代技术与前沿领域
一、组合化学与高通量筛选技术
二、计算机辅助药物设计
三、化学信息学
四、结构生物学
五、生物信息学
六、合理药物设计
第一章药物设计的生命科学基础
第一节药物作用的生物靶点
一、生物靶点的分类
二、生物大分子的结构与功能
第二节药物与生物大分子靶点的相互作用
一、药物与生物靶点相互作用的化学本质
二、药物与生物靶点相互作用的适配关系
三、药物与靶点相互作用的基本理论
第三节生物膜与药物的跨膜转运
一、生物膜的基本结构与功能
二、生物膜的物质转运机理与调节
三、影响膜转运的分子药理学
第二章基于细胞间信号转导的药物设计
第一节细胞间的信号转导
一、信号与信号转导的物质基础
二、化学信号分子（第一信使）
三、细胞的信号接受系统
四、细胞内信号转导系统（第二信使）
五、胞内第三信使——钙离子
六、对信号转导系统的干预
第二节基于调节第二、三信使的药物设计
一、调节第三信使的药物设计
二、调节第三信使的药物设计
第三节基于基因调控机制的药物设计
一、基于维甲酸受体和类维甲酸受体配基的药物设计
二、基于过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计
三、基于维生素D受体配体的药物设计
四、基于类固醇受体配体的药物设计
五、基于抑制转录的药物设计
第三章基于内源性生物活性肽的药物设计
第一节肽类化合物的结构与功能
一、肽类化合物的结构特悉者氏征
二、机体中某些重要的内源性生物活性肽
第二节类肽的设计原理与方法
一、构型限制性氨基酸的设计
二、肽链骨架的修饰
三、二肽片段拟似物
四、整体公子构象的限定
五、肽二级结构的分子模拟
第三节类肽在药物设计中的应用
一、脑啡肽类似睁散物
二、肾素抑制剂
第四章基于核酸原理的药物设计
第一节核酸的生物合成
一、嘌呤核苷酸的合成
二、嘧啶核苷酸的合成
三、核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧核糖核苷酸
第二节代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计
一、叶酸类抗代谢物
二、嘌呤类抗代谢物
三、嘧啶类抗代谢物
第三节核苷类抗病毒药物的设计
一、基于核苷糖环修饰的药物
二、基本核苷碱基修饰的药物
三、无环核苷
……
第五章以酶为靶点的药物设计
第六章基于药物代谢原理的药物设计
第七章基于生物电子等排体原理的药物设计
第八章基于组合化学库的药物设计
第九章基于化学基因组学的药物设计
第十章计算机辅助药物设计
第十一章新药开发的基本途径与方法
参考文献
中英对照索引

C. 经典辅助药物设计与传统药物设计的区别

经典辅助药物设计与传统药物设计的区别介绍如下：

而计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场或尘、疏水场、氢键作用位点分布等信息。

然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些 分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

D. 共价结合药物的设计与开发【转载】

https://med.sina.com/article_detail_103_2_46000.html
共价结合药物的设计与开发

前言

图1 经典的共价结合药物

长久以来，亲电性基团是药物开发中的雷区，因而在以往经典的药物化学教材中，总会建议避免在药物分子结构中引入此类官能团，如环氧、吖啶、Michael受体等，因为其具有的高反应性，可能会与多种生物大分子相互作用，引起严重的毒副作用。早前的阿司匹林、兰索拉唑、氯吡格雷(图1)等在近年来的研究中发现，均以共价键形式与靶点作用。受此启发，共价型药物的开发慢慢进入人们的视野，在抗癌、抗病毒、糖尿病等多个领域内显现出了非共价结合药物难以匹及的优势，如疗效更为持久、治疗剂量更低等、不易产生耐药性等。

由于共价结合和非共价结合的作用机制不同，因而在研发过程采用传统的评价指标，如解离常数、IC50、EC50等，难以真正体现其效能与安全性，这主要是因为药物分子与靶点形成共价键受反应速率的影响，而非共价结合作用则仅是一个热力学平衡过程，在短时间内就能显现出化合物的活性，采用传统的评价指标往往会造成误判。

共价结合药物和天然产物

图2 具有亲电活性的天然产物

从天然产物中发现新的药物是新药开发项目中常见的策略，而且有很多药物都是基于这一方式发现的，如紫杉醇、喜树碱、吗啡等，另外一种方式则是对天然产物进行结构修饰，得侍野咐到效果更佳的化合物，如从水杨酸到阿司匹林，从吗啡到美沙酮，据统计，临床上约占60%的药物都是基于上述策略得到的。虽然共价结合药物是近几年才热门起来，在自然界中，这一概念却并不罕见，青霉素、焦土霉素、磷霉素等一些抗生素都是以共价键的形式与细菌中的目标靶点相互作用。 利普斯他汀 是一种从链霉菌中分离出来的胰脂酶不可逆抑制剂，基于此天然产物，Roche开发出新型减肥药 奥利司他 ，诸如此类的例子还有很多。

以上诸多天然产物的实例证明，共价结合作用是药物设计中被忽视的宝地！药物靶点大多数都是蛋白质，其中丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸等残基中含有亲核活性官能团(羟基、巯基、氨基等)，因而，蛋白质可以作为一个优良的亲核体，可以与具有亲电活性的基团发生作用，形成共价键。对于此类化合物的设计，最大的难点在于选择脊闹性，否则容易引起严重的副反应，造成开发失败。

图3 已上市共价结合药物(标黄处为活性反应位点)

目前，约30%以酶为靶点的药物采用共价结合形式，主要是因为这一设计理念是近几年才被接受，在此之前，活性反应基团是药物设计中尽可能避免的结构。 特拉匹韦 由Merck开发，在2011年获得FDA上市许可，通过与HCV蛋白酶中具有催化作用的丝氨酸残基(羟基)形成半缩醛，抑制其活性，从而实现抗病毒作用。最初该化合物在标准的IC50测试中，活性很差，几近放弃，然而在特别设计的活性测试中，则表现优异，特拉匹韦的研发历程深刻体现了在共价结合药物的研发中，需要一套与传统非共价结合药物开发不同的评价方法。

另外一个比较经典的例子是EGFR受体不可逆抑制剂 阿法替尼 的开发(2013年上市)，其结构中的亲电活性基团丙烯酰胺与EGFR受体活性位点中的半胱氨酸残基(巯基)形成共价键，克服了第一代EGFR(吉非替尼、厄洛替尼等)受体抑制剂出现的耐药性问题，同时对非耐药性EGFR受体也表现出良好的活性。以上两个成功的例子证明了共价结合药物具有的潜力，另一方面，其研发过程也为共价结合药物的发展提供了宝贵的经验！

药物-靶点结合历程

图4 共价药物结合历程

与非共价结合药物相同的是，共价结合药物首先与靶点相互作用，形成药物-靶点结合物，由于此历程属于热力学过程，因而能够很快的达到平衡，其亲和力老纯可以用解离常数Ki或者IC50等参数进行描述。不同之处在于，第二步共价键的形成，与第一步相比，共价键的形成速率相对较慢，且存在一个反应平衡常数Ki*，因而，共价结合物药物的总体结合情况需要考虑两个参数：Ki以及Ki*。当krea远远大于krev-rea时，反应平衡常数趋向无穷大，可视为不可逆共价结合，当krea与krev-rea相差并不是很大，即Ki*在一个合理的数值范围内，可视为可逆共价结合。

结合机理

图5 常见活性官能团

药物靶点大多数都是蛋白质，由于其结构中富含羟基、巯基、氨基等官能团，因而本质上可以作为亲核试剂，共价结合化合物通常在结构中含有亲电性官能团，如Michael受体，环氧、卤素、羰基、异氰等结构(图5)，可作为亲电体，两者相互反应形成新的共价键，其涉及到的反应类型主要有以下几种： 酰化反应、烷基化反应、Michael加成、二硫键化、Pinner反应等 ，采用哪种共价键形成方式，取决于靶点结合位点的性质，总的来说，可以选择的余地较大。

图6 埃索美拉唑作用机理

2014年，美国十大畅销药中，其中之一为 埃索美拉唑 (消旋体为奥美拉唑)。奥美拉唑在1970年代被开发出来，经过若干优化和临床研究后，于1988年上市，两年后才发现其质子泵抑制作用是基于共价键形式的，奥美拉唑在靶点附近经在酸性条件下活化，形成活性亚磺酰胺衍生物活性产物，然后与靶点中的半胱氨酸残基(巯基)形成共价键，抑制胃酸的分泌。

图7 氯吡格雷作用原理

另一个畅销共价药便是 氯吡格雷 ，它需要在肝脏内经P450氧化酶活化，生成含硫化合物，然后与P2Y12受体中的半胱氨酸残基形成二硫键，抑制血小板凝聚。上述两个药物目前应用非常广泛，而且在最初设计的时候并不是以共价键作用形式，只是在后来的机理研究中发现，是以共价键作用与靶点结合，产生不可逆的抑制作用。

图8 沙格列汀作用机理

含有氰基的化合物，通常在与蛋白中的亲核性官能团如羟基、巯基发生Pinner反应，形成亚胺酯键，通常该类共价键是可逆的，比较成功的例子如DPP4抑制剂沙格列汀和维格列汀等，用于II型糖尿病的治疗。除此之外还有奥当卡替，用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，但由于其潜在的中风风险，2016年Merck宣布放弃该化合物。

至于其他的几种共价结合机理，如烷基化、酰基化、Michael加成等，在此不一一列举，其本质都是生物大分子中的亲核性基团与药物分子中的亲电基团进行相互作用。

选择性的控制

图9 奥西替尼(泰瑞莎)的开发

共价结合药物的选择性至关重要！在选择性的问题上，目前比较常见的策略是，首先设计对目标靶点具有高度选择性非共价结合作用先导物，然后在此化合物的基础上，进行活性反应官能团的优化设计，即先找到合适的“弹壳”，然后再加装合适的“弹头”。比较典型的例子如奥西替尼的开发，最初得到的先导化合物1在体外靶点结合实验表现出了优异的结合性，但是在细胞实验中其亲和性骤降了近70倍之多，可能是因为细胞中高浓度ATP与其竞争性的靶点结合所导致的，因而采用不可逆的共价结合作用策略，成功开发出第三代肺癌靶向药奥西替尼，该药于2017年获得FDA和欧盟的上市许可，同年获得CFDA的上市许可。除上述提及的策略外，还可以通过人体不同组织的理化特性实现选择性，如奥美拉唑，由于其需要在强酸性条件下才能活化，因而可以选择性的作用于质子泵。

图10 非共价作用稳定的共价药物设计

另外，通过精心设计的亲电性基团也能实现选择性。如图10所示，α-氰基取代丙烯酰胺与巯基的Michael加成为可逆过程，在特定的靶点中，由于其他氨基酸残基的非公价作用，可以稳定该加成产物，而其他非目标靶点不能实现该效应，从而实现选择性，当然该策略需要有非常强的生物信息学支撑，否则难以实现。

毒性问题

虽然共价结合药物设计策略目前日趋成熟，但其风险仍然不容小觑，尤其是不可逆的共价结合作用。由于小分子化合物与靶点形成新的共价键，因而会导致蛋白结构的变化，存在免疫反应的可能性，但此类报道较为罕见。脱靶效应也是引起毒性的重要原因，针对此问题，提高化合物的选择性以及较低的治疗剂量是行之有效的解决方案。

小结

目前大多数的共价结合药物集中在抗癌领域，但是随着技术和理论的日趋成熟，此类药物将在越来越多的疾病领域大显身手。

参考资料

1、Cesco, Stephane De, et al. "Covalent inhibitors design and discovery." European Journal of Medicinal Chemistry 138(2017):96-114.

2、Rand M. Miller, Ville O. Paavilainen, Shyam Krishnan, Iana M. Serafimova, Jack Taunton. "Electrophilic Fragment-Based Design of Reversible Covalent Kinase Inhibitors." Journal of the American Chemical Society 135.14(2013):5298.

3、Baillie, Thomas A. "Targeted Covalent Inhibitors for Drug Design." Angewandte Chemie International Edition 55.43(2016):13408-13421.

4、Lagoutte, R, R. Patouret, and N. Winssinger."Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity." Current Opinion in Chemical Biology 39(2017):54-63.

5、Ward, R. A., et al. "Structure- andreactivity-based development of covalent inhibitors of the activating andgatekeeper mutant forms of the epidermal growth factor receptor (EGFR)." Journal of Medicinal Chemistry 56.17(2017):7025-48.

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书闭尘名：药物设计学

作者：仇缀百

出版社：高等教育出版社

出版年份：1999-11

页数：296

内容简介：

“药物设计学”是一门新兴学科，涉及新药研究开发的程序和要求，其目标是不断发现、设计和完善防治疾病的药物品种，阐述的主线是先导化合物衍生的两条途径和优化过程以及有关的理论和方法，从而探索合理药物设计和组合化学技术相结合所形成的整体性策略。教材编写以实践论为指导，突出适合“启发式”教学的课程内容，使学生在掌握知识的同时，培养自己的独立思考和创造才能。

本教材除导论外共分4章：先导化合物、药物设计原理和方法、酶抑制剂和肽拟似物以及计算机辅助药物设计。主要内容包括药物发现实践中形成的原理和方法，如受体理论、前药原理、代谢拮抗原理、重物电子等排原理、拼合原理、酶抑制剂、软药和类似物设计等；突出如学科发展的前沿领域，如涉及以组合化学为基含敏础的群集筛选，生命科学指导下的信号传导途径的调控，疾病机理和药物靶点研究，轿老禅糖科学和糖类药物，拟肽设计以及以计算机辅助药物设计的理论基储实验方法、软硬件介绍和应用实例。书末附有索引用的专业英语词汇和药名。各章后列出相关的主要参考文献阅读材料。

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资源链接：

链接：https://pan..com/s/1Z62BLoVlWK0OEF1z3sdsnw

书名：药物合成反应

作者：闻韧

豆瓣评分：9.0

出版社：化学工业

出版年份：2003-1

页数：0

内容简介：

本书为我国高等院校药学和有关生物医药、制药专业的教材，前七章主要介绍卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化和还原等单元有机合成反应的本质和应用，第八章为合成设计原理。为了突出药物合成中反应物的骨架、官能团或化学键变化的基本特征，各章内容均按不同官能团化合物的反应来列题编排，对各类反应在阐明其机理基础上，讨论反应物的结构、反应条件和反应产物之间的关系，介绍其应用特点；极大多数反应实例均注明主要试剂、反应条件和文献来源，每章末附有参考书目和150篇左右参考文献。书末还附有重要缩略语表和重要人名反应和试剂索引，便于读者根据需要从不同角度查阅本书内容。本书除可供高等院校药学、生物医学、制药工程以及化学系有机专业的师生作教学用书外，也可供从事生物医药、制药和药物合成及其他精细化学品的科研、生产的技术人员作科技参考书。

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简介：科学技术是第一生产力。21世纪，科学技术和生产力必将发生新的革命性突破。本书详细介绍了分子模拟的数学、生物学、物理和化学基升改基础，分子模拟的算法，蛋白质结构的模拟，药物设计的基本方法和信息系吵谨统等内容。

H. 人工智能药物设计

人工智能（AI）正越来越多地被应用于药物研发过程中。一些观点认为人工智能可以极大地促进药物研发缓核厅，而另外一些则仍然持保守态度，在观望AI技术的影响。现实中大多数人的态度可能处于此两者之间，但是很明确的一点是AI技术给科学家以及生物制药行业都带来了极大地影响。本文就小分子药物研发中AI技术的应用，对众多国际专家的观点进行了归纳和总结。

除了技术问题外， 人工智能在药物研发中的成功应用的最大挑战还在于培养相关人员的适当思维方式以及相对应的文化氛围，以使他们愿意应用这些计算模型并使用其结果。 在药物设计领域中，利益相关者包氏段括来自各个学科的研究人员以及商人，各方对机器学习的认知程度并不相同。要做到这一点，首先要认识到各个利益相关者的不同经历，然后发展通用的术语和规范。在大学层面上要促进这种趋势则需要教育扰隐和指导学生进行批判性思维，使其变得自我反省，包容其他的思维方式，学生就可以向同事（包括其他研究领域的人员）或者广为广阔的受众来解释AI可以在哪些领域进行扩大以及支持相关的发展（而不是进行替代）。

制药公司已经开始应用AI相关技术以及各种机器学习方法，但是并没有将全部的赌注都压在AI上面，这是可以理解的。考虑到药物研发的复杂性和受监管的特性，建议采取一种好奇而谨慎的态度进行尝试。在药物设计中开发AI应用程序时需要长期的时间，但AI可以提高所涉及的各个研究过程的效率，并减少研究文化之间的壁垒。

分子描述符和分子指纹

1.1 分子描述符和分子指纹概念

1.2 分子描述符类别和特点

1.3 分子指纹的类别和特点

2. 分子描述符/指纹计算软件

2.1 分子表示方法和格式

2.1.1 SMILES，SMARTS，SDF, MOL, MOL2, PDB

2.1.2 JEM Editor, Chemdoodle, ChemAxon, ChemDraw, DrugBank

2.2 RDKit简介及环境部署

2.3 RDKit中如何操作分子

2.4 RDKit中描述符的计算以及存储

2.5 OpenBabel简介及环境部署

2.6 OpenBabel操作分子和格式转换

2.7 OpenBabel中的分子描述符和指纹

2.8 ChemDes计算分子描述符和

2.9 ChemDes计算分子指纹

2.10 ChemDes中的格式转换

2.11 ChemDes中的分子优化

2.12 PyBioMed 简介环境部署

2.13 PyBioMed 获取分子

2.14 PyBioMed 计算分子描述符

2.15 PyBioMed 计算分子指纹

2.16 PyBioMed 计算蛋白质描述符

2.17PyBioMed 计算核酸描述符

2.18 PyBioMed 计算相互作用描述符

结构预处理和数据预处理

3.1 PyBioMed结构预处理

3.2 ChemSAR结构预处理

3.3 KNIME 结构预处理

3.4 Excel数据预处理及注意的问题

3.5 KNIME数据预处理

3.6 Pandas环境配置以及基本操作

3.6 sklearn数据预处理

3.7 归一化与空值处理

算法简单介绍和分类

4.1 药物设计中人工智能常用算法简介

4.2 常用算法实现软件或工具介绍

5. KNIME软件介绍

5.1 KNIME软件特色和界面

5.2 KNIME软件构建基本计算任务

5.3 KNIME软件社区支持

5.4 KNIME软件定制化插件

5.5 KNIME软件第三方支持

特征选择

6.1 基于sklearn的特征选择

6.1.1 相关性分析，相关性绘图

6.1.2 单变量特征选择及选择K个特征

6.1.3 递归式特征删除

6.2 基于KNIME流程的特征选择

6.2.1 相关性分析，相关性绘图

6.2.2 单变量特征选择

6.2.3 递归式特征删除

7. 模型的评价与解释

7.1 回归模型和分类模型的评价指标

7.2 应用域的评估

7.3 基于树的模型的解释

ADMET介绍

8.1 ADMET概念以及意义

8.2 基于人工智能的ADMET虚拟评价方法的进展

8.3 ADMET计算资源（ADMETlab、ADMETsar等）

9. KNIME软件构建ADMET模型

9.1 KNIME软件配置相关插件

9.2 caco-2细胞渗透性数据概览

9.3 结构预处理

9.4 描述符和指纹计算

9.5 SVM模型构建以及参数调整

9.6 RF模型构架及参数调整

9.7 RNN模型构建以及简单超参数调整

10. ADMET计算软件和实操

10.1 ADMETlab（v1.0 与v2.0）计算平台使用

10.2 admetSAR计算平台使用

10.3 本地模型调用以及预测

噪声过滤和相似性搜索

11.1 FAFDrugs4过滤

11.2 指纹和相似性度量计算

11.3 Swiss-Similarity相似性搜索

12. 机器学习模型构建和预测

12.1 收集GRK2化合物（讲解过程）

12.2 计算合适的分子表征

12.3 算法和特征选择

12.4 模型构建和评价

12.5 应用模型筛选化合物库

13. 分子对接

13.1 蛋白质预处理

13.2 小分子预处理

13.3 可应用Swiss-Dock对接

14. ADMET评估

14.1 ADMETlab计算并评估

14.2 确定相关性质的参考范围

14.3 评估并确定Hits.

I. 基于结构的药物设计决策：对接结果的目测决策（Visual Inspection）

摘要： 分子对接是药物开发中广泛使用的计算机技术，因其简单的采样和打分函数使得其结果变得不精确，常需要药物化学家通过经验判断结果的可靠性。虽然分子对接对于药物化学家来说是非常重要的工具，鲜有相关文献提出对接结果分析的指南，本文通过总结药物化学相关文献，试图寻找目测分析对接结果的通用规则，并着重分析这一规则使用的成功案例和其使用的局限性。本文收集了来自学界和工业界的93个专家关于如何目测分析对接结果并据此作出决策的观点，希望对指导年轻的药物化学家在鉴别他们的化合物的时候起到帮助。

前言： 基于结构的大型数字化合物库的虚拟筛选和配体结合模式分析已成为现代药物开发闷祥的计算流程中关键内容。其不仅仅可以发现靶向特定靶标的潜在化合物，同时也帮助解释实验观测到的构效关系（SAR），故而基于结构的计算机技术被运用于药物研发的各个阶段。虚拟筛选因为成本低廉，具有发现潜在先导化合物的潜力和能分析配体蛋白作用机制而广受欢迎，其关键技术是分子对接。这一技术通过配体对接构型（pose）鉴别那些可以很好结合蛋白的配体，并且通过打分函数评估其相互作用的强度。通常为了提高效率，打分函数被设计得较为简单，其无法正确对合理的pose进行排序和无法有效的预测相对或者绝得结合自由能限制了分子对接技术的运用。而且，还因为诱导契合现象的存在导致了分子对接结果的不可靠性增加，因为分子对接中常将配体和蛋白视为刚性的对象，基于此的对接打分并不精确。此外，配体分子内的相互作用也存在病态模式，如扭曲的酰胺基团、分子内结构碰撞或者不合理的3D构型，都是分子对接无法合理处理的问题。另外一个影响分子对接性能的重要因素是初始的输入结构，涉及配体的质子化态和旋转异构体处理，受体的酸性和碱性氨基酸的质子化态的处理，以及谷氨酰胺、天冬氨酸和组氨酸的侧链在结合态时的翻转情况。基于上述各种情况，虚拟筛选常常伴随着大量的假阳性hit。因此研究者提出了一系列改进技术，包括分子动力学模拟（MD）后进行MM/GSBA结合自由能计算，炼金术结合自由能计算（ABFE）或者现代机器学习计算，但药物化学家目测分析对接结果才蚂嫌搏是提高成功寻找先导化合物的最为重要的一环。最近一篇综述提出他们分析的250篇虚拟筛选的文章中有一半都进行对接结果的目测分析，并且认为结合了任何的合理的经验判断的结果分析都优于仅靠对接函数得到的结果。当前，也有一些工具被开发出来用于辅助决策，这些工具采用相互作用指纹、骨架对接或者通过多个同类化合物结合模式比较来辅助对接结果的分析和决策，例如PlayMolecule,但是这些方法都是新近才被提出来，其可靠性有待检验。

目测决策在对接研究中有很多成功案例，以及评估重对接（redock）和交叉对接可靠性分析，如RMSD分析中目测决策也常被使用，但是这些案例的使用标准较为含糊和特异性。最近一篇综述着重分析了药物化学家根者携据亲和力、选择性、药代动力学、结构生物学和计算机结构多方面的大量数据进行决策判断，最后作者提出基于这些数据分析得出的结果可能因为分析的药物化学家本身的经验、背景知识和训练的不同而产生差异。这一差异在对接pose的目测决策中同样可能存在，因此详细的概述相关的规则和标准是非常必要的。本文分析了目测决策中通用规则，及其成功运用的案例和局限性，并且还统计了从事计算药物化学的专家们关于对接pose的目测决策的一致性和差异性标准。希望对更为广泛的讨论目测决策的使用和最佳策略打下基础，以及为年轻的科学家们提供指导。

目测决策中最常被评估的标准便是化合物和结合位点的空间互补性。等温滴定热力学实验（ITC）表明包埋的非极性表面和配体的结合自由能存在相关性，合理的基于结构的药物优化中发现部分缺失的互补性可以知道配体的扩增和修饰。一些研究提出形状契合可以衍生基于理化性质的为静电的和疏水性的互补，使得这一标准更为具体。

另一个目测决策标准是配体和蛋白间的氢键，由于其相对强度和清晰的几何定义，氢键也最易在目测决策中被识别出来，而且对配体和蛋白结合的亲和力和选择性非常重要。目测决策中与结合位点特定氨基酸的氢键作用常被用于和晶体结构或者具有类似化学结构的化合物进行比较。例如在酶抑制剂的设计中与催化位点的特殊相互作用对于抑制酶活和抑制耐药是非常重要的。氢键的强度和稳定性影响亲和力，由于氢键的去溶剂化效应和静电特性在疏水表面的氢键相比溶剂可及区氢键更有利于提高结合自由能。这一点在盐桥上表现明显，位于溶剂可及区的盐桥通常由于带电氨基酸的去溶剂化效应对结合自由能的贡献变得微不足道。与蛋白质骨架形成的氢键比与侧链形成的氢键更强，且不容易受到突变的影响。主链氢键因为相对刚性，侧链位移引起的焓损失变少，因此在目测决策中这一情况应当不容忽视。除去已形成的氢键，哪些没有满足配对的氢键供体或者受体也应当被考虑目测决策，因为这些基团由于没有去溶剂化的能量惩罚的代偿相互作用，会导致结合自由能的下降。金属蛋白抑制剂与金属的不同的相互作用对其亲和力影响十分重要，如图1A所示，有趣的是弱氢键、卤键、正交偶极相互作用或者酰胺-π相互作用很少在这一环境中被提及，但是越来越多的研究表明这些非经典的弱相互作用是不可忽视的。

溶剂效应是蛋白-配体相互作用的热动力学主要贡献者。结合过程中，水分子被配体从溶剂化的口袋中替换，当水分子被替换时配体与蛋白形成强的相互作用，增强了熵，有时也增强了焓，但是当水分子与蛋白形成较强的相互作用时，被替换可能影响结合自由能，且有些水分子参与到配体与蛋白的结合，形成水桥调节配体与蛋白质的结合，这些情况均需要在目测决策的时候进行充分考虑。对于水分子的多重角色的判断即使是进阶专家也需小心对待。此外对于处于未结合态的蛋白质的结合口袋的溶剂化也应当被慎重考虑。对于水分子替换时对熵和焓的影响的评估，目前有动力学模拟和神经网络等方法对对接结果进行判断。另外，通过判断暴露在溶剂区的配体基团也是目测策略评估的标准之一，一些明显的疏水基团如果突出在溶剂区通常被认为是不利于结合的，除非他们与蛋白质有相互作用。

溶剂效应是蛋白-配体相互作用的热动力学主要贡献者。结合过程中，水分子被配体从溶剂化的口袋中替换，当水分子被替换时配体与蛋白形成强的相互作用，增强了熵，有时也增强了焓，但是当水分子与蛋白形成较强的相互作用时，被替换可能影响结合自由能，且有些水分子参与到配体与蛋白的结合，形成水桥调节配体与蛋白质的结合，这些情况均需要在目测决策的时候进行充分考虑。对于水分子的多重角色的判断即使是进阶专家也需小心对待。此外对于处于未结合态的蛋白质的结合口袋的溶剂化也应当被慎重考虑。对于水分子替换时对熵和焓的影响的评估，目前有动力学模拟和神经网络等方法对对接结果进行判断。另外，通过判断暴露在溶剂区的配体基团也是目测策略评估的标准之一，一些明显的疏水基团如果突出在溶剂区通常被认为是不利于结合的，除非他们与蛋白质有相互作用。

在配体与蛋白形成复合物过程中，均需会调整构象彼此契合，据统计约25%的蛋白质在与配体结合过程中具不同程度的诱导契合现象，也有研究提出90%的蛋白质在这一过程中存在旋转异构变化。配体或者蛋白质在这一过程中的能量变化成为应变能，而典型的对接函数并不能计算这一能量项。如图1D所示，由于对接将蛋白视为刚性，常导致配体无法合理与之契合。因此在对接过程中需要考虑其构象的应变，合理的建议是使用对接时将蛋白质视为柔性的，采用柔性对接和利用动力学模拟处理对接后构象。然而高昂的计算代价不适用于大批量的虚拟筛选任务，一般适用于个别的先导化合物的优化。

蛋白-配体复合物的先验知识可以帮助确定对接pose的质量，最直接的方式是通过观测所研究靶点可获得的晶体结构与已知配体结合模式，来评估对接的合理性。有研究表明利用自带配体的复合物来优化对接程序可以提高性能，也有研究表明同源的靶标在结合配体的模式上具有一些共同特征，这一观点可以用于目测决策中。

目测决策作为实验测试优势化合物前的最后一步，也是计算机筛选最为关键的一步，表1概况了一些研究在目测决策发现亲和配体中所使用的标准，正如前面提到的最常用的标准是配体与结合位点的互补性、疏水作用和氢键作用。而且与特定氨基酸或者辅因子的作用也经常被考虑，这一标准通常基于具有可观测的晶体结构，或者针对同一靶标的不同配体间的比较。构象的扭曲度也在目测决策的考虑范围内，因为对接采样通常将酰胺键和酯键扭曲至不合理构象，而且也无法正确处理顺反异构。

但是与保守水分子或者晶体水分子的相互作用对于配体的选择性很少被提及，化学多样性、新颖性和可获得性也非目测决策的直接考虑范围之内。运用目测决策的研究鲜有详细阐述其判断标准，接下来本文将着重分析在目测决策标准的可行性。Seeliger等利用计算机库对β-内酰胺酶（β-lactamases）和多巴胺D4受体进行超过17亿化合物的虚拟筛选，研究者分析发现在筛选过程中采用了目测决策得到的化合物亲和力远超未使用目测决策的化合物。在药物设计数据资源（Drug Design Data Resource, D3R）比赛上，那些排名靠前的提交任务中，大部分依赖于人为的干预，如表2所示。

虽然人为干预优势明显，但是目测决策局限性也同样突出。尤其明显的是决策者或者团队的专业素养和直觉对于结果的影响巨大，且在有限的时间内只能观测少数的的构象也限制了目测决策的运用，有研究表明在研究化合物数量在100-300范围时，目测决策少于100个化合物是合理的，也有人说目测决策化合物应当在≤1500个范围内，超过这一限制将非常耗时。

此外对接程序固有的缺陷无法单独通过目测决策修正，尤其是诱导契合现象的存在，大批量的对接往往由于效率的考量而将蛋白设为刚性对象，忽视了结构适配和诱导契合。基于此的目测决策也只是在静态视角进行判断。另外，熵损失和去溶剂化自由能也很难通过目测决策评估。简单的打分函数也无法精确计算熵效应和去溶剂化作用，更别说熵和焓之间的代偿效应。因为目测决策的局限性，常需要结合动力学模拟来进行分析。有研究表明在对接后利用动力学模拟和MM/GBS计算可以提高预测亲和力的准确性，但是这一方法也具有案例特异性，无法体现在所有的体系上。当前自由能微扰（Free energy perturbations，FEP）被认为是计算结合自由能最精确的计算方法。尽管这方面的研究一直在进行，一些研究提出了改善计算溶剂化效应的方法，但是Hou等人评估了10款常见的对接程序发现，即使是最好的打分函数也只能鉴别出60%的合理对接构象。

前文提到药物化学家在考虑优势化合物时存在明显差异，并不让人意外，因为目测决策考虑的因素是多维度的，为了更为详细的探讨这一问题，本文统计了93为来自学术界和工业界的药物化学家们的观点，其中71位来自学术界，20位来自工业界，另外两位来自非盈利政府机关组织。主要考虑以下三方面：1）参与者的专业和经验；2）目测决策中使用的工具和标准；3）设定了3个复合物结合模式评估的比赛。均通过邮件或者领英在线调查，参与者均在最近发表过基于结构的药物设计相关的同行评议的文章。参与者最多的是计算化学家，其次是药物学家，最后是化学信息学家，参与者超过半数人具有计算机辅助分子设计十年以上的经验，保守估计加起来超过600年！！！参与者对目测决策在药物设计中的重要性给出了评分（1到5），其中给出4分的占29.0%，5分的占64.5%。下图展示了参与者的相关投票。

本文重点分析了目测决策中评估对接pose质量标准的重要性，下图可知形状契合度排位靠前，目测决策中其最容易做出判断是其作为常用考虑标准的原因之一，预测结合模式与晶体结构结合模式的相似性也排列首位，表明参与者认为其与形状契合度同等重要，其次重要的是配体与蛋白结合位点的特定氨基酸的作用。有趣的是工业界的专家认为相似性标准更为重要，且构象限制和未满足杂原子的考虑优先级也高于学术界的专家。

经验丰富的专家和工业界专家更倾向于认为蛋白质中为满足的氢键供体和受体在目测决策中具有较高的考虑优先级。经验丰富的专家在考虑水分子替换的优先级上也高于其他参与者。有趣的是对接分数在优先级打分中排最低，尤其是来自工业界的专家认为对接打分最不重要。可见工具的准确性似乎影响了它在专家们中的欢迎度。

给专家提出的预测结合模式的挑战中，第一个是（5-吡啶-3-基呋喃-2-基）-甲胺与P450 2A6结合模式预测，其末端氨基位于辅因子下方与Fe离子形成静电相互作用（图A上），使得配体相比于未结合态是pKa明显下降，处于不带电荷状态，且其质子化态促使它由pH8.5向中性转变。为了预测需要，调整了复合物构象，让吡啶环的氮位于金属离子下方参与相互作用后让参与者进行预测，意外的是一些参与将调整后的构象预测为其正确的结合模式（图A下），只有46.2%的参与者正确识别出了原本结合模式。

可以理解，这中氨基的质子化态不常见，且吡啶环也常常参与到CYP450的辅因子相互作用中，脂肪胺的碱性没有芳香胺的碱性高，从而在特定情况下影响了其结合模式。经验较少的参与者更能选择正确pose的也相对少于经验丰富的专家，选择了正确pose的参与者主要考虑吡啶环的N与其他氨基形成的氢键相互作用，以及质子化氨基不适合放置在疏水性的口袋。而采用了MM/GBSA评估的参与者多能正确识别出原本的pose, MM/GBSA可以很好的区分静电作用和疏水作用造成的能量改变。

另外一个例子为1-（5-甲基噻吩-2-基）-3-吡啶-3-基脲与SARS-CoV-2蛋白结合模式的确定。提供了两种结合模式，一种是原本的结合pose（上图B上），另一种是利用Glide SP对接得到的pose（图B下）。在这一案例中，有63.4%的参与者识别出了正确的结合模式，而36.6%的参与者选择了错误的结合模式。而且这案例中，对接结果的均将错误的结合模式识别为原本结合模式，再一次说明不经过目测决策的对接结果的不可靠性。识别出正确结合模式的参与者主要考虑的是性质切合度和与蛋白质主链氢键结合强度，而未识别出正确结合模式的参与者则认为应当考虑配体构象限制和氨基吡啶的移动。而使用了MM/GBSA计算的参与者均正确识别出了原本结合模式，也说明了使用MM/GBSA的优势。

第三个例子是不可逆抑制剂与RORγ结合模式预测，提供了两种相似结合模式供选择，区别在于末端的芳香环的移动，使得原本结合模式中磺胺基团包埋在结合位点（图C上），用对接制作的模式中磺胺基团部分暴露在溶剂区。意外的是虽然大部分参与者识别出了正确的结合模式，但是仍然有40%的参与者选择了错误的结合模式。正确模式的识别有赖于通过目测决策的氢键作用、疏水作用和结构互补性标准的运用，然而选择错误结合模式的参与者认为应当考虑磺胺基团的亲水特性。在这一案例中，对接程序可以很好的识别出正确的结合模式，但是MM/GBSA预测两种结合模式的结合自由能相近，这或许说明其存在两种合理的结合模式，而只是其中一种模式被很好的解析出来而已。

因为对接程序固有的缺陷，使得目测决策在选择优势化合物中至关重要，本文基于药物化学相关分析提出了目测决策所需考虑的标准，并且通过三个例子考验了93位相关领域的专业人士，认为在多数情况下人为干预筛选优势化合物可显着提升筛选对接筛选的精确性。在目测决策的标准中使用的最多的是结构互补性、氢键作用和疏水相互作用。当然也讨论了人为干预的局限性包括可以被正确评估的构象数量、决策者的经验水平、以及蛋白质柔性和去溶剂化效应评估困难几个方面。同时为了给以后讨论这方面的问题打下基础，本文还统计来自相关领域专家在目测决策中考虑的标准的优先级，希望为年轻的研究者提供一些参考。

参考文献

Fischer A, Smieško M,Sellner M, et al. Decision Making in Structure-Based Drug Discovery: VisualInspection of Docking Results [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(5):2489-2500.

Wang Z, Sun H, Yao X, et al. Comprehensive evaluation often docking programs on a diverse set of protein–ligand complexes: theprediction accuracy of sampling power and scoring power[J]. Physical ChemistryChemical Physics, 2016, 18(18): 12964-12975.

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书名：药物设计学

作者：仇缀百

出版年份：2008-6

页数：306

内容简介：

《全国高等学校药学类规划教材·药物设计学(第2版)》为普通高等教育“十一五”国家级规划教材。“药物设计学”是一门新兴学科，发展很快，《全国高等学校药学类规划教材·药物设计学(第2版)》第2版中近2／3的内容是新增和修订的，但阐述的主线仍然是先导物衍生的两条途径——筛选和合理药物设计（包括基于靶点、性质和结构的药物设计）以及与此相关的理论和方法。《全国高等学校药学类规划教材·药物设计学(第2版)》中基于靶点、基于性质的药物设计以及虚拟筛选方法的内容是适合新世纪药物发现的全新内容，属药物设计前沿领域，适合学生素质教育和创新思维培养。计算机辅助药物设计、先导物优化以及组合化学和高通量高内涵筛选，是关于药物设计的方法学研究，在介绍原理和技术的同时以巧妙运用的实例进行重点阐述。《全国高等学校药学类规划教材·药物设计学(第2版)》取材新颖，重点突出，图文并茂，能满足教学需要。

各章后附有相关参考文献和阅读材料以及书末列出的教材中常用缩略语和具有实用价值的常用数据库网址，专业英语词汇及索引，供查阅和学习提高之用。